非動脈炎性前部虚血性視神経症（NAION）は高齢者における急性の視神経関連視力喪失の主要原因であるが、疾患修飾療法は存在しない。NAIONでは虚血が特徴であるにもかかわらず、血管不全や非特異的な酸化ストレスを標的とする先行治療は不可逆的な網膜神経節細胞（RGC）の変性を阻止できず、虚血性障害から恒常的な軸索不全への機構的ギャップが未解決であることを示している。ここでは、NAIONにおける神経変性の重要な駆動因子として脂質過酸化を同定する。ヒトNAION網膜の解析と、厳密に検証されたマウスモデルにより、虚血性損傷後に網膜内でリン脂質過酸化が顕著に活性化することを見出した。生体膜中のリン脂質ヒドロペルオキシドを直接解毒しうる唯一の酵素であるグルタチオンペルオキシダーゼ4（GPX4）のRGC特異的過剰発現は、RGC生存、軸索の健全性、視機能に対して顕著な保護を与える。さらに、ミトコンドリア標的化GPX4はより優れた保護を示し、NAIONにおける脂質過酸化に基づく脆弱性の重要な場としてミトコンドリアを示唆する。軸索の代謝と機能を直接評価するためにリアルタイムの多パラメータin vivoイメージングを活用し、RGC特異的GPX4過剰発現が軸索と網膜ミトコンドリアの豊富さを頑健に回復し、ATPのバイオエネルギーを改善し、視神経虚血後のスーパーオキシドストレスを抑制することを示す。ミトコンドリア標的化GPX4の発現は、軸索輸送と網膜遠心路の中枢視覚標的への投射もさらに回復させることで、視覚経路の連結性を安定化させる。注目すべきことに、この神経保護効果は、臨床で検証されたGPX模倣薬であるEbselenによっても再現され、脂質過酸化物の解毒が、画像で検証された移植可能な治療戦略であることを示している。総じて本研究は、NAIONにおける虚血誘導性の脂質過酸化が神経変性の必須の駆動因子であることを確立し、GPX4を網膜神経節細胞の耐性を決定づける主要な分子として同定する。
https://doi.org/10.64898/2026.08.25.747113