血液形成を維持するために、造血幹・前駆細胞（HSPC）は細胞周期制御やストレス応答から系統の予備指定（lineage priming）まで、多数の細胞生物学的プロセスを協調させている。高次のHSPC機能を制御する多くの遺伝的調節因子は同定されてきたが、HSPCがより基底的な細胞生物学的プログラムをどのように協調させるのか、またそれらのプログラムが幹細胞機能とどのように関係するのかは、なお不完全に理解されている。ここでは、CRISPRiにより一次マウスHSPC培養において520遺伝子を標的化したときの転写学的帰結を、Perturb-seqを用いてプロファイルする。さらに、摂動に誘導される細胞状態の存在量変化やクローンの不均一性（clonal heterogeneity）と、細胞状態に局所化した転写効果（cell-state-local transcriptional effects）とを分離する解析戦略を開発した。これらの局所的な摂動シグネチャから、遺伝的摂動への応答として共調節によって定義される19の遺伝子制御プログラム（GRP）を同定した。これらは共発現や人手によるキュレーションとは対照的であり、細胞生物学的プロセスとよく整合する。機能的研究および臨床研究に由来する遺伝子発現データを、プログラム活性へ分解することで、GRP活性が移植後のクローン出力などの表現型と関連し、さらにレトロスペクティブな急性骨髄性白血病（AML）コホートにおいて生存と薬剤応答の双方を予測することを示す。総じて本研究は、摂動に由来する共調節プログラムを、遺伝子調節因子、細胞生物学的プロセス、ならびに幹細胞関連表現型を結びつけるための解釈可能な枠組みとして確立する。
https://doi.org/10.64898/2026.08.27.747033