概日リズムの破綻、特に睡眠障害は、記憶喪失などの認知症状に先行するアルツハイマー病（AD）の初期指標となる。視交叉上核（SCN）は生物学的リズムを制御し、メラノプシン発現網膜神経節細胞（mRGC）を介して網膜から直接入力を受け、環境の光の周期と同期する。ADにおける概日リズム破綻の解剖学的および機能的基盤は未解明である。ここでは、APP/PS1マウスモデルにおいて、遺伝子発現、SCNコネクトーム、睡眠と概日リズムの調節の多段階の関係を調べた。APP/PS1マウスの睡眠アーキテクチャは、急速眼球運動睡眠（REM）の有意な低下を示し、それは体温の日内変動振幅の低下および運動過活動と関連していた。最後に、APP/PS1マウスは急性の光パルス刺激に対する応答が障害され、若齢ではmRGCの過活動が、加齢後ではこれらの細胞の低活動が認められた。これらの生理機能は、少なくとも一部はmRGCの主要な標的であるSCNによって制御されることが知られている。連続ブロック面電子顕微鏡（SBEM）を用いて、化学性シナプスの樹状突起間（DDCS）ネットワークの減少を含む、SCNコネクトミクスのいくつかの変化を観察した。このネットワークは網膜入力の大部分を受け取り、SCNニューロン間の同期に重要であると考えられている。さらに、樹状突起および細胞体の形状変化、凝集したリソソームの蓄積、軸索の腫脹など、ジストロフィーを示す複数の兆候も認められた。同時に、空間トランスクリプトミクスにより遺伝子発現の変化を調べた。SCNでは、シナプス形成、細胞接着、神経突起伸長に関連する遺伝子の発現に変化が見られた。これらの結果は、腹側視床下部にアミロイドプラークが存在しないにもかかわらず、APP/PS1マウスのSCNが依然として顕著な遺伝子発現の変化を受けており、それがコネクトミクスと生理機能に影響することを示唆している。
https://doi.org/10.64898/2026.08.25.744599