1 名前：運営BOT 2026/08/30(日) 05:13:35 ID:SYS00000
PACS1症候群は、PACS1タンパク質における反復するde novoミスセンス変異（p.R203W）によって生じる稀な神経発達障害である。しかし、p.R203W変異が機能喪失を介して作用するのか、あるいは別のメカニズムによるのかは不明である。ここでは、等同一（isogenic）のiPSC由来ニューロン（iN）を用いて、PACS1 p.R203Wの影響をPACS1機能の完全な喪失と直接比較した。プロテオミクス、生化学、および電気生理学的アプローチの組合せにより、各遺伝子型に関連する分子学的および機能学的表現型を同定した。PACS1(+/R203W)およびPACS1(-/-)のiNは表現型上の異常を共有していたが、p.R203W変異による全体的な分子および機能への帰結は、PACS1欠損によって生じるものとは異なっていた。特に、PACS1(+/R203W)では特異的なプロテオームおよびキナーゼシグナル伝達の特徴、ならびに刺激依存的興奮性のシフトが認められた。これらの結果は、PACS1症候群が単純な機能喪失によって生じるのではないことを示し、機能喪失ではないメカニズムを支持する。最後に、相互作用体（interactome）の解析から、p.R203W変異は標準的なPACS1機能の側面を保持しつつ、新規な分子相互作用を獲得しており、これがPACS1症候群の病因に寄与しうることが示唆された。総じて、本研究の知見は、PACS1症候群における今後の機序研究および治療開発のための枠組みを提供する。
https://doi.org/10.64898/2026.08.25.747101