背景：晩発性アルツハイマー病（LOAD）は、すべてのAD症例の95%以上を占める。トランスジェニックで過剰発現させる動物モデルは、オフターゲットの副作用を伴い、臨床で観察されるLOAD患者の不均一性を十分に再現できないため、前臨床の治療開発には最適とはいえない。晩発性アルツハイマー病のモデル動物開発・評価（MODEL-AD）コンソーシアムは、LOADに関連するヒトの遺伝学的・環境的リスク因子を人に即した形でモデル化するための新規マウス系統を開発する目的で設立された。メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素（MTHFR）は、葉酸／メチオニン経路に関与する酵素である。MTHFR遺伝子の変異、特に677C>Tは、ADRDと関連しており、我々は先に、Mthfr677C>Tマウスモデルがその変異を保有するヒトを表現型レベルで模倣し、脳血管障害の欠損を発症することを示した。
方法：晩発性アルツハイマー病（LOAD）の文脈におけるMthfr677C>Tの寄与を調べるため、MODEL-ADは、C57BL/6J（B6）背景上で、Mthfr677C>Tに対してホモ接合である新規マウス系統を作製し、さらにヒト化したAbeta;、APOEe4、Trem2*R47Hと組み合わせた（LOAD2.Mthfr677C>Tと呼称）。マウスは、疾患に関連する表現型について複数の年齢にわたり評価した。定期的な行動測定と生体試料の採取を経時的に行い、24か月齢まで追跡した。血液および脳組織を採取し、トランスクリプトミクス、プロテオミクス、ヒト疾患との相関、そして神経病理学の解析に用いた。
結果：アミロイド沈着や有意な神経炎症といった代表的病理を欠いているにもかかわらず、LOAD2対照と比較して、LOAD2.Mthfr677C>Tマウスでは、脳内において転写およびプロテオミクスのシグネチャが示され、それらは脳血管、髄鞘形成、シナプス生物学に関係し、ヒトのLOAD患者で観察されるものと同様であった。
結論：本データは、ADRDのうち脳血管障害の側面などを研究するために、LOAD2.Mthfr677C>Tマウスモデルの利用をさらに支持する。
https://doi.org/10.64898/2026.08.25.746973