神経変性疾患、例えばアルツハイマー病（AD）は加齢と強く関連している。しかし、病的な脳の老化の分子機構は十分に解明されていない。本研究では、細胞老化の主要な駆動因子であるテロメア減耗のマウスモデルを用い、テロメアに駆動される老化がどのように細胞生理に影響し、神経変性状態に関連する過程に寄与するかを、偏りのない解析によって明らかにすることを目的とした。テロメラーゼ欠損脳における老化の特徴の存在を検証した後、転写体およびプロテオームのプロファイルを解析した。ミトコンドリア機能とそれに関連するエネルギー代謝が、主な調節不全経路として浮上したが、その変化は転写体よりも主としてプロテオームの変化によって駆動されていた。単離した脳ミトコンドリアに対する機能的生化学的解析では、ETC複合体の完全性とミトコンドリア含量が保たれているにもかかわらず、電子伝達系（ETC）複合体活性の低下とエネルギー状態の減弱が示された。さらに、老化した初代神経細胞に対する解析では、機能不全のミトコンドリアの蓄積が示され、活性酸素種（ROS）産生の増加とATP量の低下を特徴としたが、基礎的な細胞呼吸は維持されていた。組織レベルでは、これらの変化は海馬の下位領域（サブイクラム）および大脳皮質第V層における神経細胞密度の中等度な低下と関連しており、広範な神経変性というよりは領域特異的な脆弱性を示唆した。テロメア機能不全に関連する病的脳老化における主要な帰結は、ミトコンドリア活性の低下であり、それが特定の脳領域の選択的脆弱性に寄与する可能性があると提案する。本知見は、加齢中の脳の健康維持を目的とした介入の標的として、ミトコンドリア経路が魅力的であることを示している。
https://doi.org/10.64898/2026.08.25.746691