背景：MYORGは、虚弱およびサルコペニアに関与する活動依存的な骨格筋遺伝子である。収縮活動によって維持されるなら筋ジストロフィーでは低下するはずであると仮説を立て、この仮説をタンパク質レベルで確認することを目的とした。方法：ヒト骨格筋のGEOマイクロアレイ5データセットに対して系統的な横断データセットのトランスクリプトーム解析を行い、その後、独立したヒトジストロフィー筋プロテオミクスデータセット（PXD050694）でタンパク質レベルの検証を行った。トランスクリプトームによる探索ではGSE3307（DMD、LGMD2A/B/I、BMD、FSHD、JDM、ALS、AQMと対照）を用い、検証ではGSE38417、GSE11681、GSE465、GSE1007を用いた。NUSE/RLEによる品質管理後、アレイをRMA正規化し、Benjamini-Hochberg補正を伴うlimmaで差次的発現を評価した。プロテオミクスデータはSQLiteを介してProteome Discoverer MSFデータベースから抽出し、患者群ごとのMS1強度として定量した。結果：GSE3307において、MYORGはDMDで有意に低下していた（logFC=-0.93）。同様にLGMD2A（-0.82）、LGMD2B（-1.01）、LGMD2I（-1.03；いずれもadj.P<0.01）でも低下が観察された。DMDにおけるMYORG低下はGSE38417（-1.40）およびGSE1007（-0.80；いずれもadj.P<0.001）で再現された。重要な点として、プロテオミクスによる検証（PXD050694）で、MYORGタンパク質は対照に比べてDMDで98%、BMDで89%減少していることが確認された。これは転写低下を大きく上回っており、ジストロフィー環境では追加的なプロテオスタシスに基づく分解が起きていることを示している。承認薬であるミガラスタットの活性分子種であるデオキシガラクトノジリマイシン（DGJ）は、MYORGタンパク質を安定化させる特異的分子インタラクタである。タンパク質レベルでの著明な枯渇は、DMDにおける残存MYORGの救済を標的とする薬理学的シャペロン戦略の最も強い機序的根拠となる。結論：MYORGはDMDおよびLGMDで頑健かつ再現性をもって低下する。独立したヒトジストロフィー筋データセット（PXD050694）でのプロテオミクス検証により、MYORGタンパク質は対照に比べてDMDで98%、BMDで89%減少しており、転写シグナルが深刻なタンパク質レベルでの喪失を伴うことが示された。これは、薬理学的シャペロン戦略の妥当性を強化するものである。ミガラスタットとMYORGの相互作用は、この承認薬の再利用および、ジストロフィー、虚弱、サルコペニアにおけるMYORGを標的とするイミノ糖アナログのための機序的根拠を与える。
https://doi.org/10.64898/2026.06.17.732878