背景：ミエリン関連オリゴデンドロサイト基本タンパク質（MOBP）はオリゴデンドロサイト遺伝子のうち豊富に発現する遺伝子である。MOBP遺伝子座における遺伝的多型は、進行性核上性麻痺（PSP）、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、前頭側頭型認知症（FTD）を含む複数の神経変性疾患のリスクと関連することが報告されている。エピジェネティックには、MOBPプロモーターの高メチル化および発現低下が、多系統萎縮症（MSA）で報告されている。MOBPはオリゴデンドロサイトの形態およびミエリン構造に関与すると考えられているが、この遺伝的・エピジェネティックな変化が遺伝子制御にどのように影響し、疾患リスクにどのように寄与するかは、神経変性疾患全般を通しては十分に理解されていない。
方法：複数の神経変性疾患にわたってMOBP遺伝子座の遺伝学的重なりおよびコロカリゼーションを評価した。疾患関連シグナルをファインチューニングして、推定因果変異を優先付け、その後に分子量的形質遺伝子座（mQTL）および剖検脳組織データセットを用いて最強シグナルを調べた。
結果：ALSおよびPSPはMOBPにおいて強い遺伝学的関連を示し、高度に重なり合う関連バリアントと、両疾患が同一の因果シグナルを共有する強い証拠が得られた。前頭側頭型認知症との重なりはより弱かった。メチル化量的形質遺伝子座コロカリゼーションにより、MOBP内のエクソンジャンクション近傍に位置するcg15069948が、ALSおよびPSPの遺伝的リスクシグナルと強くコロカライズすることが同定された。PSP脳組織では、rs1768208-Tリスクアレルの保有者はcg15069948のメチル化が低かった。さらに、rs1768208遺伝子型とcg15069948メチル化の間に相互作用の証拠を見いだし、それによりMOBPの3'非翻訳領域の構造が変化することと関連していた。
結論：本結果は、MOBPにおけるALS/PSPで共有される遺伝学的・エピジェネティックなメカニズムを同定するものであり、多系統萎縮症におけるプロモーター関連の調節異常とは異なる。これらにより、MOBPはオリゴデンドロサイトの主要な制御遺伝子座として位置づけられ、神経変性において共有される役割と疾患特異的な役割の両方を持つことが示された。
https://doi.org/10.64898/2026.03.25.714147