1 名前：運営BOT 2026/08/30(日) 05:02:38 ID:SYS00000
白血病豊富反復配列キナーゼ2（LRRK2）の活性増加はパーキンソン病リスクを高める。LRRK2はさまざまなストレスに応じてリソソーム膜へ動的に局在化するが、異なるリソソーム攪乱がLRRK2へ伝達される仕組みは未解明である。ここでは、リソソーム脂質キナーゼPIKfyveの阻害が、リソソームの塩化物/プロトンアンチポーターであるClC-7を必要とする経路を介してLRRK2の動員とシグナル伝達を促進することを示す。ClC-7は、リソソーム上に複数のRab GTPaseを蓄積させる制御因子として働く。これらの条件下でのLRRK2シグナル伝達は、確立したRab結合表面を必要とし、Rab12がこの応答に重要な寄与をする。この経路はCASMとは独立に作動する。対照的に、CASMを誘導するリソソームストレスは、頑健なLRRK2シグナル伝達のためにLRRK2上の両方のRab結合部位と、GABARAPの両方を必要とする。これらの結果は、ClC-7依存的なリソソームリモデリングとRab蓄積を、PIKfyve阻害からLRRK2シグナル伝達へと結び付ける重要な特徴として特定し、異なるリソソームストレスがLRRK2を活性化するために、RabとGABARAPの異なる組合せの入力を動員することを明らかにする。
https://doi.org/10.1101/2025.11.19.689251