ここ数十年にわたり、インシリコ薬物探索手法は、新規薬物標的に対するデノボな低分子リガンド探索を、安価かつ効率的に合理化できる可能性を秘めてきた。既存の計算論的手法は、タンパク質標的が比較的剛直な分子である場合（例えば多くの酵素）や、すでに高活性なバインダーに対するヒットからヒット・リード最適化の過程でインシリコ手法を適用する場合には成功を収めていた。しかし、薬理学的に重要なタンパク質の大部分を占める高度に柔軟または本質的に無秩序なタンパク質標的に適用すると失敗する。失敗の主な要因は、タンパク質の柔軟性の扱いが誤っているか簡略化されていること、不十分または過学習されたスコアリング関数、適切に注釈されたドラッガブルポケットの欠如、潜在的なアロステリック部位に関する構造データの欠如である。Q-MOL 薬物探索プラットフォームは、タンパク質−リガンド・ドッキングの過程でタンパク質の柔軟性の扱いという問題に対し、タンパク質フォールディングのエネルギーランドスケープ理論のいくつかの公理を計算機的に実装することでこの問題を解決する。Q-MOL のタンパク質−リガンド・ドッキング法は、60 種超の多様なタンパク質（ウイルス、細菌、動物由来）にわたって、学術および商業の両方の場で徹底的に検証された。もともと高忠実度の仮想リガンドスクリーニングのために開発されたこの手法は、リガンド結合部位の予測にも用いられる。新規かつ注釈のないタンパク質標的の表面上でリガンド結合部位を確実に予測できることは、薬物探索を成功させるうえで重要である。Q-MOL 薬物探索プラットフォームは、タンパク質標的の性質に依存しない。剛直、柔軟、本質的に無秩序なタンパク質はいずれも、同一のタンパク質−リガンド・ドッキングプロトコルによって処理される。重要な点として、ソフトウェアは、構造的に十分に定義された結合ポケットや部位が存在することを要求しない。タンパク質の柔軟性に対する正しく検証された暗黙的な扱いによって、古典的なドラッガブルポケットの構造的特徴を欠くアロステリック部位に対する小分子リガンドの探索が可能になる。その方法論の力を示すために、Q-MOL は c-Myc タンパク質の bHLHZ ドメイン表面におけるリガンド結合部位の検出に用いられた。つづいて、Q-MOL の仮想リガンドスクリーニングにより、同定した結合部位の一つに対してヒト代謝物ライブラリをドッキングした。上位ヒットは公表データと相互参照され、とりわけジヒドロアスコルビン酸が上位ランクの化合物の一つとして同定された。他のドッキングプログラムとは対照的に、Q-MOL のインシリコ薬物探索機能は可能な限り、in vitro、in cellulo、および in vivo で徹底的に検証されている。本論文では、先に公表された複数の薬物探索プロジェクトの結果を簡潔に提示し、ソフトウェアの関連する計算機能と結びつけて述べる。対応するタンパク質標的には、ウイルスプロテアーゼ（ウエストナイル、C 型肝炎、デング、ジカウイルス）、膜型 I マトリックスメタロプロテアーゼのヘモペキシン・ドメイン、レチノイド X 受容体 α、および β-カテニンのアーマジロ反復ドメインが含まれる。また、従来の考えに反して、高度に柔軟なタンパク質（またはそのドメイン）は剛直なタンパク質よりも、薬物探索の標的として有意に扱いやすいことが示されている。柔軟で本質的に無秩序なタンパク質は、環境依存的な立体配座状態の非常に多くに存在し、それゆえ標的タンパク質との相互作用において、効力と特異性の両方を満たすより多様なリガンド化学種を許容できる。さらに、Q-MOL の結合部位予測およびリガンド・ドッキングの手法は、当初タンパク質標的向けに開発されたにもかかわらず、「そのまま」非コード領域のウイルス RNA 分子などのポリヌクレオチドベースの構造にも適用できることが示されている。
https://doi.org/10.1101/2025.08.06.668254