らせん神経節ニューロン（SGNs）は、蝸牛から中枢神経系へ聴覚情報を伝える主要な求心性ニューロンである。ヒトのクロモドメインヘリカーゼDNA結合タンパク質4（CHD4）の病原性バリアントは、聴覚障害を伴う神経発達障害であるSifrim-Hitz-Weiss（SIHIWES）症候群を引き起こす。ここでは、ATP依存的クロマチンリモデラーであるCHD4の発生期SGNsにおける発現を同定し、マウスでChd4を欠失させた。聴性脳幹記録により、SGNsにおいてChd4を欠失した動物では聴覚障害が生じることが示された。SGNsはI型およびII型ニューロンに分類され、それぞれ末梢の神経支配パターンが異なる。特に、CHD4の喪失はI型ニューロンの異常なファシキュレーションと、II型線維の不適切な経路探索をもたらした。基盤となる分子機構を明らかにするために、不死化された多能性耳胞前駆細胞（iMOP）由来ニューロンを用いて、ゲノム全体にわたるCHD4のクロマチン占有をマッピングした。CHD4標的遺伝子の遺伝子オントロジー解析により、軸索誘導、軸索ファシキュレーション、ならびにエフリン受容体シグナル伝達を制御する経路が明らかになった。in vivoでは、Chd4条件付きノックアウトの蝸牛に由来するSGNsで、Eph/Ephrin遺伝子の特定のものが上方制御されることを観察した。これらの結果は、CHD4が発生期における軸索誘導分子の一部を、cis制御エレメント上でのクロマチン調節によって抑制することを示す。複数の誘導キューの協調的制御は、蝸牛における正確な神経回路の確立に不可欠である。本研究は、神経回路配線におけるCHD4依存的エピジェネティック制御の重要な役割を明らかにし、SGNs再生戦略のための翻訳可能な枠組みを提示する。
https://doi.org/10.1101/2024.01.31.578202