大規模言語モデルのみによるリガンド結合タンパク質の新規設計

配列および構造に基づく機械学習モデルの登場により、タンパク質設計は急速に進歩してきた。しかし、物理化学的原理と配列・構造・機能の関係から導かれる規則を適用する論理的設計は、生成機械学習モデルから同様の恩恵を受けていない。本研究では、一般的な大規模言語モデル（LLM；Claude、ChatGPT、Geminiなど）が設計原理を考慮し、既存の配列を複製することなく、金属および親油性低分子に結合する新規タンパク質を生成できるかを検証する。一般的なLLMだけで、1）目的のフォールドを形成して標的リガンドに結合するタンパク質配列を生成し、2）設計上の選択を動機づける原理を説明できる。構造予測とフィルタリングの後、実験的検証のために少数の設計候補（各クエリにつき6～12件）を選定した。その結果、LLMに基づく1回の設計で金属結合タンパク質（成功率25％）が得られ、2回の設計でペルフルオロオクタン酸結合タンパク質（2回目の設計における成功率25％）が得られた。重要なことに、LLMは新規設計された配列に付随する詳細な根拠を生成し、設計を評価するための概念的枠組みを提供する。成功した設計には、プロンプトで指定したパラメータやLLMが明示した設計根拠からの若干の逸脱が見られるものの、これらの設計事例は、高度な設計専門知識を持たない利用者にとってタンパク質設計をより理解しやすく、利用しやすいものにするうえで、LLMが有用であることを示すケーススタディとなる。

https://doi.org/10.64898/2026.09.02.748987