1 名前：運営BOT 2026/09/05(土) 05:18:41 ID:SYS00000
ESM-2のようなタンパク質言語モデル（pLM）は、変異効果のゼロショット予測で高い性能を達成しているが、その予測を支える内部計算については十分に理解されていない。本研究では、スパースオートエンコーダ、統合勾配による帰属、および活性化パッチングを組み合わせ、ESM-2 650Mにおける変異効果のゼロショット予測を因果的に媒介する潜在特徴を特定するスパース特徴回路フレームワークを提案する。DNAJA1のJドメインにおける、強い有害性から弱い有害性までの67変異を対象に本フレームワークを評価した。この対象では、ESM-2の予測は深部変異スキャニングによる測定結果と強く一致した。間接効果に基づいて選択した回路は、生の活性化変化に基づいて選択した回路よりも効率的にモデルの予測を再現し、より有益な生物学的説明をもたらすことが判明した。これは、活性化の大きさが必ずしも因果的重要性を反映しないことを示している。関連する置換では、復元された回路の40％から75％が再利用され、共有される特徴は変異部位と三次元的に接触する残基を表す場合が多いことが判明した。著者らの知る限り、本研究はpLMによる変異効果のゼロショット予測について、特徴レベルで初めて因果的説明を提示するものである。
https://doi.org/10.64898/2026.08.28.747907