複数形質QTL（xQTL）の共局在化は、複数の分子モダリティ、状況、複雑疾患にわたって遺伝的病因を共有する原因変異を同定するうえで、大きな可能性を示している。しかし、大規模マルチオミクスデータを統合するためのスケーラブルかつ効率的な手法が欠如しているため、xQTL制御機構に関するより深い洞察は制限されている。本研究では、関心対象のゲノム領域内に複数の原因変異が存在することを考慮しつつ、数百の形質まで拡張可能なマルチタスク学習型共局在化手法ColocBoostを提案する。ColocBoostは、原因変異の選択を行いながら、共局在する形質を適応的に結合できる特殊な勾配ブースティング枠組みを採用しており、既存のペアワイズおよび複数形質共局在化手法と比較して、より弱い共有シグナルの検出を向上させる。ROSMAP参加者の加齢脳皮質から得た17種類の遺伝子レベル単一核およびバルクxQTLデータ（平均N=595）に対し、ColocBoostをゲノム全体に適用した。これらのデータは、6種類の細胞型、3つの脳領域、3つの分子モダリティ（発現、スプライシング、タンパク質量）を包含する。分子xQTL全体で、ColocBoostは16,503件の異なる共局在化事象を同定した。これらは57種類の複雑疾患・形質にわたる遺伝率について10.7（±0.74）倍の濃縮を示し、CRISPRスクリーニングアッセイで検証されたエレメント―遺伝子ペアとも強く一致した。アルツハイマー病（AD）のGWASとの共局在化解析では、ColocBoostはxQTLを統合しないファインマッピングと比較して、異なる共局在遺伝子座を最大2.5倍多く同定し、ADの疾患遺伝率を2倍説明した。この改善は主として、遺伝子から遠位にある共局在を検出するColocBoostの感度向上に起因する。既知のエンハンサー―遺伝子間連結との強い一致もこれを裏付けており、基礎となる制御機構を伴う生物学的に妥当なAD感受性遺伝子座を同定する能力が示された。特に、BLNKやCTSHを含む複数の遺伝子はGWASで閾値未満の関連を示したが、マルチオミクス共局在化によって同定され、AD発症機序への関与を支持する新たな機能的根拠が得られた。
https://doi.org/10.1101/2025.04.17.25326042