代謝物質エイジング・クロックは、代謝物濃度をモデル化することで生物学的年齢を推定し、健康寿命および有害な転帰からエイジングの信号を捉える。しかし、既存のクロックは一般に均一なエイジング軌跡を仮定し、単一の年齢加速指標のみを与えるため、個人間の代謝の不均一性を十分に捉えたり、より繊細な個人レベル表現を特徴づけたりする能力が限られている。これらの制約に対処するため、自己教師あり学習により、UKバイオバンクの430,000人超の核磁気共鳴（NMR）代謝プロファイルを用いて事前学習したトランスフォーマー系の代謝モデルであるMetAgeFormerを提案した。この大規模事前学習により、MetAgeFormerはNMRデータに反映される全身代謝の複雑で非線形な構造を捉える代謝表現空間を学習できる。MetAgeFormerに基づき、死亡率に情報を与えた代謝物質エイジング・クロックを開発し、付随するサバイバル・モジュールを微調整することで、複数の加齢関連疾患および因子と有意な関連を示す年齢加速を導出した。さらに、独立コホートであるアルツハイマー病ニューイメージング・イニシアティブ（ADNI）においてゼロショット転移を検証した。より重要には、MetAgeFormerが生成した埋め込みを用いて13の異なる代謝サブタイプを同定し、それらを4つのメタ・サブタイプに統合した。主要な加齢関連疾患、特に2型糖尿病および神経変性疾患に対する感受性プロファイルが顕著に異なることを示した。この結果は、同程度の年齢加速レベルであっても、集団間にまたがる実質的な代謝の不均一性が持続することを経験的に示すものであった。臨床的適用性を高めるため、コントラスト学習を用いて、学習された代謝表現空間を14の通常の臨床血液検査測定値のみを入力として近似する軽量モデルを蒸留した。UKバイオバンク内でのホールドアウト検証および中国健康・老化縦断研究での外部検証は、同定したサブタイプ間で疾患発症の同様のパターンを再現し、MetAgeFormerの頑健な汎化可能性を裏づけた。さらに、代謝物質エイジング評価と早期の疾患リスク層別化に向けた、大規模に展開可能な枠組みとしてのトランスレーショナルな可能性を支持する。
https://doi.org/10.64898/2026.05.18.725977