シーケンス・ツー・ファンクション（S2F）モデルは、ジェノタイプから表現型への対応付けにおける革命的なパラダイムを提供するが、モデルが断片化された生態系全体にわたって信頼できるオーケストレーションと解釈を行う必要があるため、より広範な適用の障壁となっている。一般用途の言語モデルは科学的ワークフローを自動化できる一方で、堅牢なS2F解析に必要なモデル固有の実行制約に必ずしも根拠づけられているわけではない。ここでは、異種のS2F生態系に対する検証可能なオーケストレーションのための、人間を介在させた枠組みであるS2F-Agentを提案する。この枠組みは、契約（contract）ベースのハーネスを用いて、モデル固有の能力（Skills）と、モデルに依存しない生物学的目的（Playbooks）を橋渡しし、自由形式の生物学的要求を確実な実行と、厳密な下流解釈へとシームレスに変換する。公開されたS2Fワークフローから導出した54件のクエリケースのベンチマークで評価したところ、S2F-Agentは一般用途のLLMを体系的に上回り、ルーティング、根拠づけ（groundedness）、エンドツーエンドのタスク実行成功において高い信頼性と精度を示した。さらに、S2F-Agentがモデル適応、バリアント解釈、ゲノムスケール機能プロファイリング、個人ゲノム解析にわたって持つ頑健性とスケーラビリティを示す。第一に、エージェントはゲノム基盤モデルを自律的に適応させ、定量的なクロマチンプロファイルを得ることで、プライム状態および活性調節状態に関連する配列特徴を解決する。第二に、多視点のバリアント効果予測を統合し、CAD関連バリアント（>16,000）の中から優先度の高い42の候補バリアントを選別し、肝SORT1軸を含む組織特異的な調節機構を同定する。第三に、複数の形質に対するGWASアトラスのバリアント（>250,000）をゲノムスケールでプロファイリングした結果、分子的な帰結と調節アーキテクチャにおいて、文脈依存性が広範に存在することが明らかになり、きめ細かな組織特異的な調節バリアントに向けた分析的焦点が示された。最後に、個人ゲノムに対する証拠ゲート付き解析によって、臨床的に注釈付けられたバリアントを超えて、個人あたり数千の優先候補へと機能仮説の生成を拡張しつつ、臨床的主張に対して証拠依存の明示的な境界を課した。総合すると、これらの結果は、異種のシーケンス・ツー・ファンクション能力を、検証可能でスケーラブルかつ証拠を意識したゲノム解析へと変換する一般的枠組みとしてS2F-Agentを位置づける。LLM、専門化されたS2F生態系、そして厳密なゲノム科学の間にある隔たりを埋めることで、本枠組みは現実世界の発見においてこれらの先進モデルがもつ潜在力を最大限に引き出すために、S2Fパラダイムを誰にでも利用可能にする。
https://doi.org/10.64898/2026.05.13.724757