背景。心血管アウトカム試験は長期・高コストであり、結果判明前には大きな不確実性を伴う。実世界データ（RWD）を用いたインシリコ試験シミュレーションは、意思決定をより早期に支援するための有望な手段として登場している。しかし、試験結果開示前に生成された前向きな予測的妥当性に関するエビデンスは限られている。
方法。生体に基づく薬剤表現を統合したセミメカニスティックな機械学習枠組みにより、実世界の患者データと統合しつつ、エボロクマブとプラセボを評価するVESALIUS-CV試験を前向きにシミュレーションした。シミュレーションモデルは、患者レベルの実世界データと、薬剤中心の知識グラフの組合せで学習され、患者レベルおよび試験レベルの後ろ向き予測性能の双方について検証した。その後、固定化したモデルと事前に規定した適格基準、臨床プロトコルに整合した主要評価項目を用い、試験結果の一般公開前にVESALIUS-CVをシミュレートするためにモデルを用いた。患者レベルのイベント時点までの時間モデルを用いて仮想的な試験アームを生成し、主要な有害心血管イベント（MACE）について累積発生率曲線、ハザード比、信頼区間、p値を推定した。
結果。後ろ向きの検証では、フォローアップ期間の時間依存ROC-AUCが0.80から0.90の範囲となり、患者レベルで強い識別能を示した。試験レベルの検証では、22件のランダム化心血管アウトカム試験をシミュレートし、24のアーム間比較における3点MACEのハザード比で、方向性の一致が一貫しており、かつ公表結果との定量的な相関も認められた。その結果、試験の成功を正確に予測し、F1スコアは0.83、適合率は0.79、感度は0.89であった。完全な前向き適用では、エボロクマブ対プラセボにより、3点MACEが統計学的に有意に減少すると予測され、54か月時点でのハザード比は0.78（95%CI, 0.70-0.87）と推定された。この予測は、その後に報告されたVESALIUS-CVの結果と整合しており、中央値フォローアップ55か月時点でのハザード比は0.75（95%CI, 0.65-0.86）であった。
結論。完全な前向きの状況において、RWDに基づくAIベースのシミュレーションは、VESALIUS-CV試験で観察された治療効果の方向、大きさ、時間的ダイナミクスを正確に予測した。これらの結果は、インシリコ試験シミュレーションが前向きな設定で臨床アウトカムを見通せることを示し、心血管薬開発における早期の意思決定、試験デザインの最適化、リスク低減のための補完的ツールとしての利用を支持する。
https://doi.org/10.64898/2026.08.26.26361436