リンカーの化学とコンフォメーションはPROTAC活性の中心的決定因子であり、三成複合体の幾何学、協同性、標的リジン提示、細胞透過性を形作る。既存のリンカー生成器は、リンカー柔軟性を明示的に制御することができないことが多く、あらかじめ定義された結合部位やリンカー長さを必要とするか、あるいは実用的なPROTAC設計の観点からは大きな幾何学的補正を要求する構造を生成してしまい、その有用性が制限される。ここでは、FlexiTACとして、ベイズ流ネットワークによりワーヘッドおよびE3リガーゼ-リガンドの文脈から、リンカーの原子種と座標を同時に生成する手法を導入する。さらに、モデル学習のための品質管理済みの63,554件のコンポーネント解決済みPROTAC構造からなるPROTAC-3Dを構築し、分子品質、フラグメント保持、幾何学的忠実性、コンフォメーション安定性、フラグメントの意識、再発見、サンプリング効率をカバーするPROTAC-Benchも整備する。最良の3Dベースラインモデルと比較して、FlexiTACは妥当性を12.0-12.7%改善し、PoseBustersの合格率として79.5%-80.0%を達成する。微分可能なガイダンス・モジュールは、再学習なしで生成器を、コンフォメーション集合に由来する剛直性の軸に沿って生成したリンカーをシフトさせる。in silicoのケーススタディからさらに、モデルが結晶由来、再ドッキング済み、あるいは予測構造の入力を受け入れられることも示される。以上のとおり、FlexiTAC、PROTAC-3D、PROTAC-Benchは、データ駆動型のPROTACリンカー設計に向けた統合的で再現可能な枠組みを確立する。この枠組みは、制御可能な構造条件付き生成と、標準化された学習データおよび評価プロトコルを組み合わせるものである。さらに本枠組みは、計算による探索で到達可能なリンカーの化学空間とコンフォメーション空間を拡張し、将来の手法開発の基盤を与え、調整可能なコンフォメーション柔軟性を伴う構造条件付きリンカー設計を体系的に生成することを可能にする。
https://doi.org/10.64898/2026.08.26.747172