深層学習は創薬を加速させたが、既存の多くのモデルはin vitro親和性データセットで学習されているため、機能的なリガンド-タンパク質相互作用が生じる細胞内の文脈と切り離されたままである。この制約は、ネイティブな相互作用体の複雑性を反映し、分子摂動に対する生物学的応答を特徴づける能力を妨げる。ここでは、C-PLANK（Chemi-Proteome Language Attention NetworK）を導入する。これは、完全官能化断片（FFF）を用いた機能的ケモプロテオミクスにより、生きた細胞中で直接プロファイルされた断片-タンパク質相互作用で学習される深層学習フレームワークである。C-PLANKは、物理化学的埋め込みと双線形注意ネットワーク（BAN）を組み合わせ、細胞のグローバルな文脈と局所的な残基-原子相互作用の両方をモデル化し、解釈可能な相互作用フィンガープリントを生成する。特にC-PLANKは、予測された各相互作用の生物学的妥当性を、細胞のグローバルな相互作用ランドスケープに対して文脈化するシステムレベルのエビデンシャル指標であるCellular Interaction State Index（CISI）を組み込む。8つの独立したケモプロテオミクス研究からキュレーションした431件のリガンド相互作用体において、C-PLANKは、ランダム評価およびコールド・タンパク質評価の両方の設定で、既存の最先端の相互作用予測フレームワークを一貫して上回った。推定された相互作用フィンガープリントは、構造ベースポケット予測、共結晶構造、細胞結合部位アノテーションといった、直交するエビデンスと整合した。C-PLANKはさらに、未見のリガンドにも汎化した。細胞標的に焦点を当てた探索キャンペーンでは、C-PLANKは、当初は認識されていなかったリガンドを同定し、その後細胞アッセイでSIRT3アゴニストとして作用する活性化学プローブへと展開された。細胞ケモプロテオミクスから直接学習することで、C-PLANKは孤立した相互作用予測を超え、細胞の相互作用状態モデリングへと進み、創薬における将来のデジタルツイン・フレームワークのための計算基盤を確立する。
https://doi.org/10.64898/2026.08.26.747036