Transcriptome-wide association studies（TWAS）は、遺伝的に予測される遺伝子発現が疾患リスクと関連する遺伝子を同定できるが、そのシグナルを治療機会へと翻訳する作業は時間がかかり、手作業であり、再現が難しい。われわれはTRACE（TWAS駆動型リパーポジング：AI支援によるエビデンス・キュレーション）を開発した。TRACEは、TWASの遺伝子と効果サイズの方向を入力として受け取り、遺伝子記号を正規化し、4つのオンライン資源からFDA承認薬の遺伝子候補を取得し、PubMedから関連する査読済み文献を収集し、微調整した生物医学言語モデルを用いて、文献が直接の薬物—遺伝子関係、作用機序、そして効果の方向を支持するかどうかを分類する遺伝子・表現型非依存の計算パイプラインである。その後、薬物由来の方向とTWASの効果推定から示唆される方向を比較し、候補となる治療的な組合せを順位付けし、潜在的な薬剤安全性の懸念をフラグ付けする。BiomedBERTを基盤としたローカル分類器は、パイプライン由来ラベル、BioCreative VI ChemProtのゴールドスタンダードである化学—タンパク質関係の例、および著者がレビューしたアクティブ・ラーニング事例を用いて訓練され、3つの同時分類課題にわたるホールドアウトのマクロF1が0.809に達した。われわれは、このパイプラインを、TWASで同定された6つの遺伝子にまたがる43の薬物—遺伝子対からなる、手作業でキュレーションした子宮内膜症のゴールドスタンダードに対して検証し、その作成はS-PrediXcanによる子宮内膜症GWAS要約統計の解析、各遺伝子に対する4つの薬物—遺伝子相互作用データベースの手作業による照会、薬物—遺伝子機序エビデンスの文献レビュー、そして候補ペアに対するメンデルランダム化検証によって行った。外部検証は、代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（MASLD）および2型糖尿病（T2D）において、独立に公表された2つの遺伝学的に情報を与えられたドラッグ・リパーポジング研究を用いた。パイプラインは、データベースのいずれか1つで少なくとも1回照会された子宮内膜症ペアについて90.7%を回収し、MASLDペアについて88.2%を回収し、T2Dペアについて92.9%を回収した。さらに、99の子宮内膜症関連TWAS遺伝子に適用したところ、1,089のFDA承認薬—遺伝子ペア、32の候補治療的ペア、77の潜在的安全性懸念が同定され、確立された子宮内膜症治療薬であるレウプロレリン酢酸塩の独立した回収も達成した。本枠組みは、不確実性を手作業レビューのフラグ付けによって保持し、臨床的解釈の前にメンデルランダム化、電子健康記録に基づく検証、および実験的追試を下流工程として要求しつつ、TWAS発見から優先度付けされた治療仮説へのスケーラブルで文献に根ざした橋渡しを提供する。
https://doi.org/10.64898/2026.08.25.26361263